Boala Canavan Simptome, cauze, tratamente

Boala lui Canavan Este o boală genetică rară care apare deoarece celulele nervoase din creier sunt deteriorate și nu pot comunica între ele.

Aceasta boala este prezentă în orice societate și origine etnică, deși este mult mai frecventa la populatia evreiasca Ashkenazi (stabilit în Europa Centrală) și descendenții acestora, care au afectat 1 în 6.400-13.00 oameni. Prevalența globală este necunoscută.

Caracteristicile bolii Canavan

Această boală se află în cadrul grupului de leucodistrofe. Această categorie include toate tulburările genetice în care teaca de mielină care înconjoară axonii neuronilor este deteriorată și, prin urmare, nu există o bună comunicare între neuroni.

Cea mai comună și, în același timp, cea mai gravă formă a acestei boli este neonatală sau infantilă. Această formă de boală Canavan afectează copiii nou-născuți sau în primii ani de viață.

Copiii care suferă de această boală nu prezintă probleme în primele luni ale vieții, dar încep să înflorească între 3 și 5 luni.

Simptomele principale se datorează deficitului de dezvoltare, în care copiii au probleme motorii care îi împiedică să se întoarcă, să-și întoarcă capul sau să stea fără sprijin.

Alte simptome comune sunt slăbiciunea musculară (hipotonia), dezvoltarea anormală a capului (macrocefalie) și iritabilitatea. Într-o mai mică măsură, aceștia pot avea, de asemenea, probleme de a mânca, de convulsii și de probleme de somn.

O altă formă mai puțin obișnuită este boala Canavan de debut în copilărie sau adolescentă. Copiii și adolescenții cu această boală au probleme cu dezvoltarea limbajului și cu abilitățile motorii, însă aceste probleme sunt adesea atât de ușoare încât nu sunt identificate ca simptome ale bolii Canavan.

Speranța de viață a persoanelor care au boala Canavan este foarte eterogenă, variind semnificativ în funcție de momentul declanșării bolii.

Copiii care suferă de forma neonatală sau infantilă trăiesc de obicei numai câțiva ani, deși unii ajung în adolescență și foarte puțini până la maturitate. În timp ce cei care suferă de forma minoră au o speranță de viață normală.

simptome

După cum sa menționat deja, există două forme bine diferențiate ale bolii Canavan: debut neonatal sau infantil și debut în copilărie sau adolescență.

Neonatal sau începutul copilului

Simptomele bolii Canavan a copilariei debut neonatal sau foarte grave, de obicei nu a observat până la 3-50 luni și includ macrocefalie, pierderea de cap motor și deficite în controlul de dezvoltare. Deficitele de dezvoltare devin mai evidente pe măsură ce copilul crește.

Cele mai severe simptome sunt cele legate de problemele motorii, deoarece copiii nu sunt în stare să stea sau să se ridice fără sprijin, mersul pe jos sau vorbind. Când se îmbolnăvesc, hipotonia poate duce la spasticitate.

Chiar dacă au toate aceste probleme cu motorul, pot învăța să interacționeze din punct de vedere social, să zâmbească, să sublinieze obiecte ...

Unii copii suferă, de asemenea, de atrofie optică, care cauzează probleme vizuale, deși aceștia pot identifica în continuare obiecte vizual.

Când simptomele cresc, se înrăutățesc, provocând probleme la somn, crize și probleme de hrănire. Copilul devine total dependent, are nevoie de ajutor pentru a îndeplini orice sarcină.

Speranța de viață a acestor copii este destul de scurtă, majoritatea mor în câțiva ani, deși unii trăiesc până la adolescență sau la maturitate.

Copilarie medie sau adolescenta

Boala lui Canavan de debut în copilărie sau adolescentă este mai ușoară decât cea anterioară. Simptomele includ unele dificultăți în dezvoltarea verbală și motorie.

Deși, de obicei, ele sunt atât de ușoare încât nu au fost identificate ca simptome ale bolii Canavan, deci aceasta boala este de obicei diagnosticat ca urmare a unei analize de urină, deoarece unul dintre elementele de marcare este concentrația ridicată de acid aspartic N-acetil (NAA , pentru acronimul său în limba engleză) în urină.

cauze

Această boală este cauzată de o mutație a unei gene numite ASPA. Această gena este controlată de enzima aspartoacilasă, care este responsabilă pentru degradarea moleculelor de NAA.

Mutația genei ASPA cauzează aspartoacilasa pentru a reduce eficacitatea acesteia, astfel încât nu va degrada suficiente molecule NAA și va exista o concentrație ridicată a acestei substanțe. Cu cât apare mai devreme această mutație, cu atât mai gravă are efectele acesteia.

Deși nu este bine cunoscut de funcționare a moleculelor de NAA, se pare că sunt implicate în transportul moleculelor de apă prin neuroni și prea mult din aceasta substanta previne mielina noi se formează și a distrus cel existent. Acest lucru face ca conexiunile dintre neuroni sa nu functioneze corect si creierul nu este in stare sa se dezvolte in mod normal.

În plus, această boală poate fi moștenită într-un mod autosomal recesiv. Deci, dacă fiecare membru al cuplului este un purtător al variantei patogene a genei ASPA și ei decid să aibă un copil, este posibil să:

• Copilul prezintă boala în 25% din cazuri.
• Fiul este un transportator în 50% din cazuri, dar nu prezintă probleme.
• Fiul nu este chiar un transportator la 25%.

Sursa imaginii: Institutul Național de Sănătate, NIH, 2016. Carrier = purtător, afectat = afectat, Unaffected = neafectat.

Este foarte important ca persoanele care aparțin populației la risc, în acest caz, descendenții evrei Ashkenazi o analiza genetica este realizat pentru a vedea dacă acestea poartă gena ASPA înainte de a avea un copil.

tratament

Tratamentul depinde de forma bolii și de simptomele pe care fiecare individ le prezintă.

Tratamentul pentru boala Canavan neonatală sau infantilă

Nu există în prezent nici un tratament pentru boala Canavan, asa ca terapiile disponibile se concentreze pe îmbunătățirea calității vieții pacienților oferind sprijin nutriéndole și hidratándole și prevenirea și tratarea infecțiilor.

Se recomanda ca copiii primesc terapie fizică pentru a îmbunătăți abilitățile de postură și motorii pentru a preveni și trata contracturilor și probleme musculare, cum ar fi escare. De asemenea, aceștia pot participa la programe terapeutice și educaționale pentru a-și îmbunătăți abilitățile de comunicare.

Tratamentul cu medicamente include medicamente antiepileptice (AED) dacă copilul suferă de convulsii, acetazolamida (denumirea comercială Diamox)^®) pentru a reduce presiunea intracraniană și injecțiile de toxină botulinică (Botox)^®) pentru a trata spasticitatea dacă este prezentă.

Este necesară urmărirea la fiecare 6 luni pentru a verifica starea copilului și modul în care se desfășoară evoluția sa.

Tratamentul pentru boala Canavan de copilărie mijlocie sau adolescență

Persoanele care suferă de această formă de boală experimentează simptome mult mai blânde, de aceea, de obicei, au nevoie doar de terapii pentru a-și îmbunătăți limba sau programe educaționale speciale. Nu au nevoie de niciun medicament.

Se recomandă să se urmărească anual starea copilului.

Noi terapii de tratament

Eficiența altor terapii este în prezent studiată atât la oameni, cât și la modelele animale.

Studii cu oameni

- Vector nonvirus

Eficacitatea unui transplant genetic este investigată în creierul copiilor cu boală Canavan, utilizând un vector non-viral.

Primele rezultate arată că acest tip de transplant este bine tolerat de către copii și determină unele modificări biochimice, radiologice și metabolice, dar nu este util pentru a vindeca boala, așa că este încă în curs de testare (Leone et al 2000, Janson et până în 2002).

- Vector VAAV2

McPhee și colab. (2006) efectuează un studiu în care gena ASPA sănătoasă este transplantată în mai multe locuri ale corpului copiilor, utilizând AAV2 ca vector. În unul dintre testele la care au participat 10 copii voluntari. La 3 dintre ele transplantul a lucrat și și-a neutralizat anticorpii, dar niciunul dintre copii nu sa îmbunătățit.

- Citrat de litiu

Citratul de litiu poate reduce nivelul concentrației de NAA în creier, așa că Assadi și colab. (2010) au decis să efectueze un experiment în care au administrat citrat de litiu la 6 persoane cu boala Canavan timp de 60 de zile.

Sa constatat că nivelurile concentrației de NAA în ganglionii bazali și în materia albă a lobului frontal, deși nu s-au găsit îmbunătățiri clinice.

- Triacetat de glicerol

Lipsa de enzime aspartoacilasas cauze au niveluri scăzute de acetat în creier, așa că Mahavarao și echipa sa (2009) a decis să administreze triacetat de glicerol doi pacienți cu boală Canaval pentru a ridica nivelul lor de acetat și de a vedea dacă acest lucru a crescut de asemenea nivelurile de aspartoacilază.

Compusul a fost bine tolerat de către pacienți, deși nu s-au găsit îmbunătățiri clinice. În prezent, efectuează teste prin administrarea unei cantități mai mari de triacetat de glicerol.

Studii cu animale

Una dintre modalitățile de a crea modele animale care reprezintă o boală este de a crea animale knock-out. Aceste animale, de obicei, șoareci, sunt modificate genetic pentru a elimina sau modifica gena care este modificată în boală. În acest caz, gena modificată este gena ASPA.

Modelele animale servesc pentru a înțelege mai bine boala, a studia corelarea biologică a acesteia și a verifica eficacitatea noilor tratamente.

Matalon și colab. (2003) au utilizat șoareci knock-out pentru a verifica eficacitatea unei terapii genice cu AAV2 ca vector. Ei au descoperit că au existat îmbunătățiri în tecile de mielină, dar numai în anumite părți, nu în întregul creier.

Echipa Surendran, în colaborare cu Genzyme Corporation (2004), a testat un tratament cu transplant de celule stem. Ei au descoperit că s-au produs noi oligodendrocite, dar nu suficient pentru a restabili toate tegumentele de mielină.

O alta echipa a testat o terapie care a fost de a inlocui enzimele nu aspartoaciclasa funcționează bine cu altele noi, care au fost injectate în peritoneu șoarecilor knock-out.

Rezultatele pe termen scurt au aratat ca enzimele au reusit sa treaca bariera hemato-encefalica (atingerea scopului lor) si au reusit sa reduca in mod semnificativ nivelurile de NAA in creier.Deși aceste rezultate sunt promițătoare, este necesar să se efectueze un studiu longitudinal pentru a verifica efectele pe termen lung (Zano et al., 2011).

diagnostic

Primele semne care avertizează medicii că ceva nu este corect sunt fizicienii, în special hipotonia și macrocefalia.

În mod normal, aceste semne sunt observate în cazul în care un studiu se face de obicei cu neurouimagen copilul pentru a verifica semnele de leukodystrophy, ca o densitate mai mică a materiei albe. Este demn de remarcat faptul că acest test este mai puțin eficace la copiii cu boală Canavan de debut în copilărie sau adolescentă.

Odată ce sa dovedit că copilul suferă de leucodistrofie, se fac teste mai specifice pentru a exclude alte boli, printre care:

• Verificați nivelurile NAA cu:
  • Analiza urinei
  • Analiza lichidului amniotic (dacă copilul nu sa născut încă).
• Verificați activitatea enzimelor aspartoaciclasate prin:
  • Culturile celulelor pielii pentru a verifica nivelurile de fibroblaste (deși acest test nu este fiabil).
  • Nivelurile acestei enzime din celulele albe din sânge și din trombocite.
  • Amniocitele (celula fetală) dacă copilul nu este încă născut.

Ultimul pas pentru confirmarea bolii ar fi efectuarea unui studiu genetic în felul următor:

1. Sunt prezente se verifică dacă unele dintre variantele patogene ale genei ASPA (cele mai cunoscute sunt p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter și p.Ala305Glu).
2. Dacă este prezentă sau nu una dintre aceste variante, se efectuează o analiză de secvențiere.
3. Dacă în analiza de secvențiere se găsește doar o singură variantă sau nu, se efectuează o analiză de duplicare și ștergere.

referințe

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, N Suri, Bilaniuk L, Leone P Litiu citrat se reduce intra-cerebral excesive N-acetil aspartat în boala Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... SW McPhee, M. E. (2000). Transferarea genei asparto-acilazei către sistemul nervos central al mamiferelor cu implicații terapeutice pentru boala Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Și Mog SR, Gerontas-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. gliceriltriacetat pentru boala Canavan: un studiu cu doze mici de la sugari și evaluarea unei doze mai mari de toxicitate în modelul de șobolan tremorul. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, SK obositor, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-asociate cu virusul mediate de asparto-cicilază transferate în creierul mouse-ului knockout pentru boala canavan. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R. și Michals-Matalon, K. (2011). Boala Canavan. În R. Pagon, M. Adam și H. Ardinger, GeneReviews (Pagina de Internet). Seattle: Universitatea din Washington.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, L Lioutermann Feely M, Freese A, răspunsurile P. Leone imune la AAV într-un studiu de fază I pentru boala Canavan. J Gene Med 2006; 8: 577-88.
8. Institutul Național de Sănătate, NIH. (21 iunie 2016). Boala Canavan. Adus de la Genetics Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, SK obositor, Michals-Matalon K, R. Matalon celulelor progenitoare neuronale diferentia in oligodendrocitele mouse-ul in creierul unui model de șoarece knock-out bolii Canavan . Brain Res Dev Brain Res 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modificarea aspartoacilasei pentru utilizare potențială în terapia de substituție enzimatică pentru tratamentul bolii Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.