Domeniul SH2 Caracteristici, structură și funcții



Domeniul SH2 (Src Homology 2) este un domeniu de proteine ​​extrem de conservat în evoluție și prezent în mai mult de 100 de proteine ​​diferite, cel mai important fiind src oncoprotein, implicat în procesul de transducție a semnalului în interiorul celulei.

Funcția domeniului este legarea la secvențele de tirozină fosforilate în proteinele albe; această uniune declanșează o serie de semnale care reglează expresia genelor. Acest domeniu a fost de asemenea găsit în enzima tirozin fosfatază.

În general, domeniile SH2 se găsesc împreună cu alte domenii care au fost asociate cu căile de transducție a semnalului. Una dintre cele mai comune interacțiuni este legătura cu domeniile SH2 și SH3, care pare să fie implicate în reglarea interacțiunii cu secvențe bogate în prolină.

Proteinele pot conține un singur domeniu SH2 sau mai mult decât unul, așa cum este cazul proteinei GAP și subunității p85 a 3-kinazelor fosfoinozitol.

Domeniul SH2 a fost studiat pe scară largă de industria farmaceutică pentru a genera medicamente pentru combaterea bolilor precum cancerul, alergiile, bolile autoimune, astmul, SIDA, osteoporoza, printre altele.

index

  • 1 Caracteristici
  • 2 Structura
  • 3 Funcții
  • 4 Evoluție
  • 5 Implicații clinice
    • 5.1 Limfoproliferativă legată de X
    • 5.2 Agamaglobulinemia legată de cromozomul X.
    • 5.3 Sindromul Noonan
  • 6 Referințe

caracteristici

Domeniul SH2 constă din aproximativ 100 de aminoacizi conectați la domenii catalitice. Cel mai evident exemplu sunt enzimele tirozin kinazei, care sunt responsabile pentru catalizarea transferului unei grupări fosfat din ATP la resturile de aminoacizi tirozină.

În plus, domeniile SH2 au fost raportate în domenii necatalitice cum ar fi crk, grb2 / sem5 și nck.

Domeniile SH2 sunt prezente în eucariotele superioare și sa sugerat că ele apar, de asemenea, în drojdie. În ceea ce privește bacteriile, în Escherichia coli A fost raportat un modul care amintește de domeniile SH2.

Proteina src este prima tirozin kinază descoperită, care, atunci când este mutată, este probabil implicată în reglarea activității kinazei și, de asemenea, în promovarea interacțiunilor acestor proteine ​​cu alte componente din celulă.

După descoperirea domeniilor din proteina scr, domeniul SH2 a fost identificat într-un număr semnificativ de proteine ​​foarte variate, incluzând proteine ​​tirozin kinaze și factori de transcripție.

structură

Structura domeniului SH2 a fost dezvăluită prin utilizarea unor tehnici precum difracția cu raze X, cristalografia și RMN (rezonanța magnetică nucleară), găsirea unor modele comune în structura secundară a domeniilor SH2 studiate.

Domeniul SH2 are cinci motive foarte conservate. Un domeniu generic constă dintr-un centru de foi β cu porțiuni mici adiacente de foi antiparale β, flancate de două helix α.

Reziduurile de aminoacizi de pe o parte a frunzei și în regiunea N terminală aA sunt implicate în coordonarea legării peptidelor. Cu toate acestea, restul caracteristicilor proteinelor este destul de variabilă între domeniile studiate.

În porțiunea de carbon terminal, un rest de izoleucină se găsește în a treia poziție și formează un buzunar hidrofob pe suprafața domeniului SH2.

O caracteristică importantă este existența a două regiuni, fiecare cu o anumită funcție. Zona situată între prima α-helix și foaia β este situl de recunoaștere a fosfotirozinei.

De asemenea, regiunea dintre foaia β și a-helix a carbonului terminal formează o regiune responsabilă de interacțiunea cu resturile de carbon terminale ale fosfotirozinei.

funcții

Funcția domeniului SH2 este recunoașterea stării de fosforilare în resturile de tirozină ale aminoacidului. Acest fenomen este crucial în transducția semnalelor, atunci când o moleculă localizată pe partea exterioară a celulei este recunoscută de un receptor de pe membrană și procesată în interiorul celulei.

Transducția semnalului este un eveniment extrem de important în reglementare, în care celula răspunde la schimbări în mediul său extracelular. Acest proces are loc datorită transducției semnalelor externe conținute în anumiți mesageri moleculari prin membrana sa.

Fosforilarea tirozinei conduce la activarea secvențială a interacțiunilor proteină-proteină, ceea ce duce la o schimbare a expresiei genelor sau la un răspuns celular modificat.

Proteinele care conțin domeniile SH2 sunt implicate în căile de reglementare legate de procesele celulare indispensabile, cum ar fi rearanjarea citoscheletului, homeostazia, răspunsurile imune și dezvoltarea.

evoluție

Prezența domeniului SH2 a fost raportată în organismul primitiv unicelular Monosiga brevicollis. Se crede că acest domeniu a evoluat ca o unitate de semnalizare invariantă cu apariția fosforilării tirozinei.

Se speculează că dispoziția ancestrală a domeniului a servit la direcționarea kinazelor spre substraturile lor.Astfel, odată cu creșterea complexității în organisme, domeniile SH2 au dobândit noi funcții în cursul evoluției, cum ar fi reglarea alosterică a domeniului catalitic al kinazelor.

Implicații clinice

Lymphoproliferativul legat de X

Unele domenii SH2 mutante au fost identificate ca provocând boli. Mutațiile din domeniul SH2 din SAP cauzează boala limfoproliferativă legată de X, ceea ce determină o creștere mare a sensibilității la anumite virusuri și, astfel, apare o proliferare necontrolată a celulelor B.

Proliferarea este generată deoarece mutația domeniilor SH2 provoacă eșecuri în căile de semnalizare între celulele B și T, ceea ce duce la infecții virale și la creșterea necontrolată a celulelor B. Această boală are o rată ridicată a mortalității.

Agamaglobulinemia legată de cromozomul X

De asemenea, mutațiile sferice din domeniul SH2 al protein kinazei Bruton sunt responsabile de o afecțiune numită agamaglobulinemie.

Această afecțiune este legată de cromozomul X, se caracterizează prin lipsa celulelor B și o scădere puternică a concentrațiilor de imunoglobulină.

Sindromul Noonan

În cele din urmă, mutațiile în regiunea N terminală a domeniului SH2 din proteina tirosin fosfatază 2 sunt cauza sindromului Noonan.

Această patologie este caracterizată în principal prin boli de inimă, statură scurtă datorită vitezei de creștere scăzute și anomaliilor faciale și scheletice. În plus, condiția poate prezenta o întârziere mentală și psihomotorie într-un sfert din cazurile studiate.

referințe

  1. Berg, J.M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). biochimie. Am inversat.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S. și Knapp, S. (2009). Domenii SH2: modulatori ai activității tirozin kinazei nonreceptor. Opinia curentă în domeniul biologiei structurale, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Domenii Sh: Structura, mecanisme și aplicații. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Domenii de homologie-2 Src: structura, mecanismele și descoperirea de medicamente. Peptida Știință, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 proteine ​​de semnalizare. Opinia curentă în domeniul geneticii și dezvoltării, 4(1), 25-30.